一名27岁的青年男性因“反复双下肢无力4月余，发现低钾1周余”至内分泌科就诊。入院后检查提示：持续性低血钾（经肾失钾），低血镁，低尿钙；肾上腺增强CT未见明确肾上腺占位。追问病史：8～9年前军训时曾出现双下肢软瘫1次，休息1周余自行好转；平素手部活动较多时可出现双手活动无力。综合患者发病年龄轻、无高血压病史以及血气和血、尿电解质等检查结果，临床高度怀疑Gitelman综合征。完善全外显子组基因检测，发现患者SLC12A3基因存在两个杂合致病性变异，进一步帮助临床诊断疾病，并予以氯化钾缓释片、门冬氨酸钾镁对症治疗。

　　患者：男，27岁；主诉：反复双下肢无力4月余，低钾1月余；查体：血压121/60 mmHg，体格检查正常。一月前因再次无明显诱因下出现双下肢抬腿无力且逐渐加重，于当地医院就诊。查血钾2.02 mmol/L，钠143 mmol/L，氯96.8 mmol/L，钙2.52 mmol/L，镁0.70 mmol/L，ACTH（8 am）14.5 ng/L，ACTH（4 pm）22.10 ng/L，皮质醇（8 am）238.5 nmol/L，皮质醇（4 pm）346.3 nmol/L，醛固酮（立位）139.55 ng/L，醛固酮（卧位）131.92 ng/L，TSH 0.09 mIU/L。T3、T4、FT3、FT4正常范围，自身抗体均阴性。CRP、肝肾功能、血糖正常。予静脉及口服补钾治疗。后多日连续复查血钾结果：3.35 mmol/L、3.52 mmol/L、3.13 mmol/L，3.08 mmol/L，2.62 mmol/L。补钾治疗后患者双下肢无力症状已明显好转，予氯化钾1g tid po，但血钾仍持续偏低。后至我院急诊就诊，查血钾3.0 mmol/L，钠143 mmol/L，氯100 mmol/L，二氧化碳26 mmol/L，阴离子隙17 mmol/L，予口服及静脉补钾治疗，后复查血钾3.2 mmol/L。疾病史：8～9年前军训时曾发作双下肢软瘫1次，休息1周余自行好转；平素手部活动较多时可出现双手活动无力。否认高血压、糖尿病等慢性病史。家族史：否认家族遗传病患者。

　　入院后完善相关检查。生化：血电解质：血钾2.4 mmol/L（↓），血氯94 mmol/L（↓），血镁0.48 mmol/L（↓）；24h尿电解质：尿钠93 mmol/24h（↓），尿钾70.7 mmol/24h，尿钙0.6 mmol/24h（↓）；血气：PH7.48（↑）、PCO2 42.6 mmHg、标准碳酸氢盐29.6 mmol/L（↑），实际碳酸氢盐30.7 mmol/L（↑）。糖代谢：正常。内分泌功能评估：下丘脑-垂体-甲状腺轴：正常；下丘脑-垂体-肾上腺轴：大致正常；生长激素-IGF轴：正常。骨代谢标志物：正常。胰岛功能：正常。肾素-血管紧张素-醛固酮系统：肾素活性质谱法7.51 ng/mL/h（↑），醛固酮质谱法302 pg/mL（↑），血管紧张素Ⅱ质谱法25.6 pg/mL。心电图：正常心电图。常规经胸超声心超：静息状态下超声心动图未见异常。肾上腺CT平扫+增强：未见异常。骨密度：骨量正常。完善基因检测：全外显子组基因检测结果显示SLC12A3基因存在两个杂合致病性变异exon3:c.486_490delinsA:p.Thr163Profs*7和exon12:c.1456GA:p.Asp486Asn。

　　患者入院时以血钾降低为主要特征，随后多次复查血钾均低于3.5 mmol/L（正常范围3.5～5.3 mmol/L），且出现危急值，考虑低钾血症。后续进一步进行血气和血、尿电解质检查，患者血PH7.48（正常范围7.35～7.45）、实际碳酸氢盐30.7 mmol/L（正常范围22～27 mmol/L）均高于正常值；血镁0.48 mmol/L（正常范围0.67～1.04 mmol/L）、血氯94 mmol/L（正常范围99～110 mmol/L）均略低于正常值，24 h尿钾70.7 mmol（25 mmol/24h），因此判断患者为慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有低氯性代谢性碱中毒。此外患者24h尿钙0.6 mmol（正常范围2.50～8.00 mmol/24h），合并有低尿钙症。补充完善糖代谢及各项内分泌轴功能检查，发现除肾素活性质谱法检测结果偏高外，其余均处于正常水平。结合患者发病年龄轻且无高血压及其他肾脏疾病史的情况，临床反馈判断患者可能存在遗传性低钾性肾小管疾病，且高度怀疑Gitelman综合症，因此我们根据临床要求进一步进行了基因检测。

　　全外显子组基因检测报告结果显示，患者在SLC12A3基因3号外显子上检测到杂合c.486_490delinsA:p.Thr163Profs*7变异（变异使其编码的蛋白自第163位氨基酸开始发生移码，导致提前出现终止密码子，预测发生无义介导的mRNA降解）；在SLC12A3基因12号外显子上检测到杂合c.1456GA:p.Asp486Asn变异（变异使其编码的蛋白第486位氨基酸由天冬氨酸变为天冬酰胺）（图1）。二者均为致病变异，与Gitelman综合征相关。

　　鉴别诊断：考虑患者胃纳正常，排除钾摄入不足可能。因患者无胃肠失钾相关症状，无肾脏疾病及利尿剂等药物使用史，遂进一步进行血、尿电解质检查，根据血钾和尿钾检测结果判断患者存在肾性失钾。患者不存在转移性低钾血症或稀释性低钾血症相关病史，故暂不予以考虑。后续完善内分泌功能以及肾上腺CT检查，并继续监测血钾和血压，同时予以补钾治疗。由于患者血压正常且除醛固酮和肾素活性结果偏高外，各项内分泌轴功能评估和影像学检查结果基本正常，因此基本排除Cushing综合征、Liddle综合征和原发性醛固酮增多症等相关内分泌疾病和肾上腺疾病的可能性。

　　分子诊断：结合患者自述青少年乃至更早期即出现下肢无力症状，且患者存在低钾、低镁、伴轻度低氯血症及低尿钙症等情况，高度怀疑Gitelman综合症，并希望能够通过基因检测与Bartter综合征进行鉴别。全外显子组基因检测结果显示，患者SLC12A3基因存在两个杂合致病性变异，故进一步提高了Gitelman综合征的诊断依据，并予氯化钾缓释片、门冬氨酸钾镁对其进行了对症治疗。同时，也建议患者进行家系验证来进一步明确病因和诊断。

　　患者青少年时期起病，存在低血钾、肾性失钾，伴代谢性碱中毒且血压正常，故判断患者可能存在遗传性低钾性肾小管疾病。常见的不伴高血压的遗传性低钾性肾小管病包括Bartter综合征和Gitelman综合征。

　　也被称为家族性低钾低镁血症，是一种常染色体隐性遗传的肾小管疾病，以低钾血症碱中毒为主要临床表现，还常伴有低尿钙和低血镁，主要在青少年和中起病[1]。其患病率约为1/40000～1/4000，亚洲人群中的比例可能更高[2]。

　　Gitelman综合征可累及神经、骨骼肌、心血管、泌尿道、胃肠道、肾脏和内分泌等全身多个系统。常见症状包括嗜盐、疲乏、口渴、多饮、手麻、肌无力和手足抽搐等。研究显示男性患者18岁前的发病率高于女性，且男性患者较女性患者的临床表型更重[2]。

　　Gitelman综合征是由于编码位于肾远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共转运蛋白（NCC）基因SLC12A3发生变异所致，基因突变使得NCC结构或功能障碍，进而影响肾小管对于水和电解质的重吸收作用[2]。因此基因检测是明确诊断的重要手段。由于技术限制，临床医师常通过患者的临床表现以及一些生化检查来进行诊断，存在漏诊和误诊风险。而SLC12A3纯合突变或复合杂合突变可确诊Gitelman综合征，并与Bartter综合征鉴别。《Gitelman综合征诊疗中国专家共识（2021版）》指出，建议临床诊断为Gitelman综合征的患者行基因检测确认[2]。

　　目前已知的SLC12A3基因突变超过500个。中国人群突变频率较高的2种基因突变为p.T60M和p.D486N。针对SLC12A3基因的直接测序是目前使用最广泛的检测方法，但约8%～30%的患者仅可检测到单杂合突变，需进一步对内含子突变及基因段缺失和重复进行分析。对一代测序仅有SLC12A3单杂合突变的患者，建议进一步行多重连接探针扩增技术、全外显子组或全基因组二代测序寻找其他可能的变异位点[2]。

　　也是一种以低钾血症和代谢性碱中毒为特征的常染色体隐性遗传性肾小管疾病，其致病机制主要是由于特定基因突变导致NaCl在髓袢升支粗段和远曲小管的重吸收障碍。根据致病基因的不同，Bartter综合征可分为5种型别，分别与SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND和CLCNKA等多种基因缺陷相关[3-4]。因此，基因检测也是确诊疾病以及明确分型的主要手段。与Gitelman综合征相比，Bartter综合征发病相对较早，通常在婴儿期即起病，因此更易出现生长发育迟缓。此外，Bartter综合征患者血镁多数正常，尿钙水平正常或偏高，且由于肾浓缩能力受损，尿渗透压常偏低。Ⅰ型和Ⅱ型Bartter综合征影像学检测常见肾钙沉着症/尿石症[5-6]。

　　本例患者以低钾血症伴双下肢软瘫入院，排除其他相关病史后，完善生化检测结果提示存在肾性失钾和低钾低氯性代谢性碱中毒。结合患者肾素和醛固酮活性偏高但血压正常的情况，临床考虑Gitelman综合征和Bartter综合征这两种遗传性低钾性肾小管疾病。尽管患者血、尿电解质结果显示低血镁和低尿钙，提示Gitelman综合征的可能性更高，但这两种疾病都属于罕见病，其临床特征和检测结果相似性较高，极易混淆，且在不同患者中也存在一定的异质性。因此，在多学科会诊时，临床医生也无法仅凭现有的检查结果对疾病进行明确诊断，担心发生漏诊和误诊。

　　鉴于基因检测是推荐确诊两种疾病的重要方法，检验科在与临床沟通的过程中积极推进完善患者的基因检测，希望找到与患者疾病相关的致病基因，进而明确病因，这一观点也与临床达成充分的共识。最终，通过全外显子组基因检测方法，发现患者SLC12A3基因存在两个杂合致病性变异，帮助临床诊断Gitelman综合征，为患者找出了“低钾血症”的病因，并指导临床进行对症治疗。此外，临床也建议患者进行家系验证来进一步明确病因和诊断。

　　由于分子检测技术的发展，越来越多疾病的分子致病机制被挖掘，并被写入疾病的诊治指南当中。临床在诊断疾病时也不再局限于常规的生化或免疫学等检测结果，对基因检测的需求日益增长，这对检验科来说也是一种挑战。检验科在满足基本临床检测要求外，也要更多关注疾病诊疗的最新信息，注重与临床沟通交流，以便及时调整或开展更有效的检测项目。另外也需要不断学习和掌握先进的技术，提高检测能力，从而更好地服务临床，并帮助患者得到更好的治疗。

　　[2] 中国研究型医院学会罕见病分会,中国罕见病联盟,北京罕见病诊疗与保障学会,等. Gitelman综合征诊疗中国专家共识(2021版)[J]. 协和医学杂志,2021,12(6):902-912.

　　Gitelman综合征是一种较为罕见的遗传性肾小管疾病，以低血钾为主要表现，常因起病隐匿且症状不明显而被忽略。临床需综合患者的病史，并结合血气和血、尿电解质以及内分泌功能和影像学检查结果进行多疾病的排查，具有一定的难度，且极易与Bartter综合征混淆。随着分子检测技术的发展和对Gitelman综合征研究的深入，疾病在分子层面的致病机制已被明确，基因检测也越来越多地被用于该病的诊断和鉴别诊断当中，帮助临床更好地开展诊治工作。

　　此案例中患者的临床症状和检测结果都相对比较典型，根据检查结果进行的疾病排查逻辑和过程也比较清晰合理，具有很好的参考和学习价值，同时也充分体现了实验室检查，尤其是基因检测在临床疾病诊断中的重要性。